Jest Pan głównym badaczem niekomercyjnego badania klinicznego N-Burgund, będącym kontynuacją badania, Burgund prowadzonego przez Polską Grupę Badawczą Chłoniaków. Na czym polega innowacyjność nowego badania?
To badanie dla chorych z oporną i nawrotową postacią chłoniaka Hodgkina. Chłoniak Hodgkina jest chorobą nowotworową, w przypadku której generalnie uzyskujemy dobre wyniki leczenia. Niestety, około 10% pacjentów jest pierwotnie chemioopornych, a u około 15% dochodzi do wznowy choroby. Dla tych właśnie źle rokujących chorych przeznaczone jest badanie N-Burgund, w którym mamy możliwość zastosowania na wczesnym etapie leczenia immunoterapii (niwolumab), który obecnie jest zarejestrowany i refundowany dopiero w czwartej linii leczenia. To szansa dla pacjentów wcześniejszego uzyskania tej bardzo skutecznej formy leczenia. Jest ona połączona ze standardową chemioterapią BGD (bendamustyna, gemcytabina, deksametazon), a szereg doniesień sugeruje, że immunoterapia uwrażliwia pacjentów na działanie klasycznej chemioterapii. Innymi słowy: przełamuje chemiooporność.
W ramach naszego nowego badania pacjenci otrzymują trzy cykle immunoterapii, następnie dwa cykle chemioterapii. Późnej wykonywana jest autologiczna transplantacja. Sponsorem badania jest Agencja Badań Medycznych. Chcemy włączyć do badania 86 chorych. Zakładamy, że zastosowanie immunoterapii przed chemioterapią BGD poprawi wyniki leczenia o 20%.
Do tej pory tym chorym oferowano tylko chemioterapię?
Tak, klasycznym leczeniem w standardzie jest druga linia chemioterapii. W badaniu N-Burgund stosujemy immunoterapię przed drugą linią chemioterapii.
Czy pierwsi chorzy otrzymali już takie leczenie?
Obecnie mamy włączonych do badania klinicznego trzynastu pacjentów, są na różnym etapie leczenia: pierwsi chorzy mają już wykonywaną autologiczną transplantację. Również w przypadku standardowego leczenia po chemioterapii drugiej linii pacjenci mają wykonywaną autologiczną transplantację, ponieważ to jest standardem w leczeniu opornej postaci chłoniaka Hodgkina. Natomiast wyniki autotransplantacji w istotny sposób zależą od tego, czy chory uzyskał całkowitą remisję; jeśli tak, to ma on znacznie większą szansę na wyleczenie. U pacjentów, u których nie udaje się uzyskać całkowitej remisji choroby, szansa na wyleczenie jest mniejsza.
Zastosowanie immunoterapii przed chemioterapią drugiej linii ma zwiększyć prawdopodobieństwo uzyskania całkowitej remisji, a co za tym idzie: wyleczenia opornej/nawrotowej postaci chłoniaka Hodgkina.
Czy po tych kilkunastu pacjentach włączonych do badania można już powiedzieć, że takie leczenie jest bardziej skuteczne?
Jest jeszcze zbyt wcześnie, żeby móc to jednoznacznie stwierdzić. Badanie zostało otwarte w grudniu. Trwa dopiero pół roku; właśnie tyle czasu zajmuje zastosowanie immunoterapii, chemioterapii drugiej linii i autologicznej transplantacji. Pierwsi chorzy, którzy zostali w grudniu 2022 roku włączeni do badania klinicznego, są w trakcie autotransplantacji, albo tuż po niej. Jak na razie wszyscy pacjenci, którzy mieli zastosowaną immunoterapię przed chemioterapią, uzyskali całkowitą metaboliczną odpowiedź. Teraz mają autotransplantację i większą szansę na wyleczenie.
Czy to był Pana pomysł na podawanie immunoterapii przed chemioterapią?
Idea badania narodziła się w grupie roboczej chłoniaka Hodgkina Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków. To efekt zespołowego myślenia całej grupy roboczej, natomiast mnie przyszło w udziale sfinalizowanie i dopięcie pomysłu tego badania. Chcę powiedzieć, że na podobny pomysł łączenia immunoterapii z chemioterapią wpadły też inne grupy robocze, aczkolwiek proponują one chorym inną chemioterapię. Schemat BGD stosujemy w Polsce, gdyż mamy dobre doświadczenia z wcześniejszego badania Burgund, którego sponsorem była Polska Grupa Badawcza Chłoniaków. Jego wyniki dowodzą dużej skuteczności schematu BGD, w porównaniu do innych schematów chemioterapii drugiej linii. Mam nadzieję, że dodanie immunoterapii poprawi wyniki, jakie uzyskaliśmy w badaniu Burgund.
W przypadku chłoniaka Hodgkina ok. 80-85% chorych ma szansę na wyleczenie już w pierwszej linii. Dlaczego pozostali pacjenci słabo reagują na leczenie?
Tego jeszcze nie wiemy; gdybyśmy wiedzieli, to być może mielibyśmy możliwość bardziej celowanego działania. Bardzo wiele grup badawczych na świecie próbuje odpowiedzieć na to pytanie. Wiemy jednak, że w tej grupie chorych immunoterapia przełamuje oporność na standardową chemioterapię. Nie wiemy jednak, dlaczego u niektórych chorych immunoterapia jest niezbędna do uzyskania dobrego wyniku leczenia, a u innych nie jest to potrzebne.
W Pana zainteresowaniach znajduje się też wczesna identyfikacja osób, u których dochodzi do nawrotu choroby. Jak szybko można to zidentyfikować?
Najlepiej jest wcześnie ocenić wyniki leczenia pierwszej linii, poprzez zastosowanie badania PET już po drugim cyklu chemioterapii. Chorzy, którzy mają dodatni wynik badania PET, nie odpowiadają na leczenie; są pierwotnie oporni. To oni są najtrudniejszą grupą do leczenia. Taka grupa stanowi ok. 5-7% w przypadku wczesnej postaci chłoniaka Hodgkina i ok. 20% postaci zaawansowanej; niemniej jednak sumarycznie ok. 15% pacjentów jest pierwotnie opornych. U części chorych szybko dochodzi do nawrotu choroby po zakończonym leczeniu. Do końca nie są znane przyczyny, dlaczego chorzy nawracają po uzyskaniu całkowitej remisji metabolicznej. Mam nadzieję, że badania prowadzone przez wiele grup badawczych pozwolą w przyszłości bardziej precyzyjnie przewidzieć już w momencie rozpoznania choroby, czy pacjent będzie odpowiadał na leczenie, czy jednak będzie potrzebował immunoterapii już w pierwszej linii leczenia.
Skąd Pana zainteresowanie chłoniakiem Hodgkina?
To interesująca choroba z racji tego, że tylko 5% masy guza stanowią komórki nowotworowe, pozostałe to zdrowe komórki rekrutowane przez komórki nowotworowe; te interakcje pomiędzy komórkami nowotworowymi a zdrowymi są niezwykle ciekawe i mogą okazać się kluczem zarówno do zrozumienia choroby, jak znalezienia skutecznego leczenia. Chłoniak Hodgkina jest chłoniakiem, w przypadku którego odsetek wyleczeń jest chyba najwyższy, jeśli chodzi o chłoniaki. Problemem jest natomiast niewielka, choć niezwykle ważna grupa chorych, u których nie udaje się uzyskać wyleczenia w pierwszej linii.
Na chłoniaka Hodgkina chorują głównie młode osoby?
Rzeczywiście, do większości zachorowań dochodzi w młodszym wieku, chorują młodzi dorośli między 20. a 35. rokiem życia, jednak drugi szczyt zachorowań obserwuje się u osób powyżej 60. roku życia. Największy problem stanowią jednak osoby młode, czynne zawodowo, wchodzące w życie, dla których choroba nowotworowa stanowi ogromne wyzwanie, z którym muszą się zmierzyć. Chorzy z oporną postacią chłoniaka Hodgkina są w tym bardziej trudnej sytuacji.
W badaniu N-Burgund mogą uczestniczyć chorzy na chłoniaka Hodgkina niezależnie od wieku?
Tak. Czynnikiem ograniczającym włączenie do badania jest możliwość wykonania autologicznej transplantacji. Innych ograniczeń nie ma, pacjent musi być w dobrym stanie ogólnym na tyle, aby można było przeprowadzić autologiczną transplantację, która jest integralnym elementem leczenia. Natomiast bardzo ciekawym pytaniem jest to, czy można byłoby wyleczyć chorych bez wykonywania autologicznej transplantacji, jedynie za pomocą samej immunoterapii, np. w leczeniu podtrzymującym. Myślę, że kolejne badanie kliniczne, jakie można by realizować, mogłoby być adresowane dla osób starszych, u których nie ma możliwości wykonania autologicznej transplantacji. Jeśli udałoby się u nich uzyskać remisję po immunochemioterapii, to można byłoby sprawdzić, czy kontynuacja stosowania immunoterapii, np. przez rok, pozwoliłaby na uzyskanie wyleczenia. Jeśli tak by się stało, to w przyszłości można by zrezygnować z autotransplantacji i zastąpić ją immunoterapią podtrzymującą.
Jest więc już pomysł na kolejne niekomercyjne badanie kliniczne w chłoniaku Hodgkina?
Tak i mam nadzieję, że Agencja Badań Medycznych będzie organizowała kolejne konkursy, które będą w stanie sfinansować badania niekomercyjne. Problem polega na tym, że takie badanie mogłoby okazać się dużo bardziej kosztowne, gdyż leki stosowane w immunoterapii są drogie. Być może jednak udałoby się nawiązać współpracę z firmami farmaceutycznymi. Mamy taki pomysł, na razie jednak chcemy udowodnić, że immunoterapia z chemioterapią będzie skutecznym sposobem poprawy wyników leczenia przed zastosowaniem autologicznej transplantacji.
Kilka lat temu było głośno o szansach dla pacjentów z chłoniakiem Hodgkina dzięki zastosowaniu nowoczesnego leku, jakim jest brentuksymab wedotin. Jakie jest dziś jego miejsce w leczeniu?
Jest zarejestrowany przy oporności na drugą linię leczenia (w tym wskazaniu w Polsce refundowany) oraz w pierwszej linii, łącznie z chemioterapią AVD. Ostatnio publikowane wyniki 5-letniego przeżycia chorych, którzy otrzymywali w pierwszej linii leczenia brentuksymab w połączeniu z chemioterapią okazały się znacząco lepsze niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Zaskoczyły one wszystkich badaczy, ponieważ nie było istotnych różnic w pierwszych latach obserwacji, jeśli chodzi o remisję oraz nawroty. Natomiast z biegiem czasu okazało się, że chorzy po leczeniu brentuksymabem rzadziej wymagali chemioterapii drugiej linii, w związku z czym ich rokowanie i całkowite przeżycie było lepsze. Okazało się, że zastosowanie brentuksymabu w pierwszej linii znacząco poprawia wyniki leczenia. Natomiast na pewno nie wszyscy chorzy wymagają jego zastosowania. Identyfikacja chorych, którzy takiego leczenia potrzebują, jest jednak niezwykle trudna, ale w pierwszej kolejności powinni otrzymać je chorzy w najwyższym stopniu IV zaawansowania.
Jeśli chodzi o nasze badanie kliniczne, to pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia brentuksymabu po autologicznej transplantacji, mogą takie leczenie otrzymać. Nie kłóci się to z projektem naszego badania, gdyż kończy się ono na momencie wykonania autotransplantacji. Nie możemy ograniczać chorym szansy, jaką daje zastosowanie brentuksymabu wedotin w leczeniu konsolidacyjnym, które poprawia wyniki leczenia autologicznej transplantacji. W naszym badaniu głównym punktem końcowym jest odsetek całkowitych remisji przed autologiczną transplantacją. Natomiast przeżycie wolne od wznowy jest punktem drugorzędowym, a zastosowanie brentuksymabu może wpłynąć korzystnie na ten wynik.
Jest Pan prezesem Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków. Czy generalnie chłoniaki to są trudne w leczeniu nowotwory?
W stosunku do nowotworów litych wyniki leczenia są lepsze, więcej chorych może być wyleczonych. Naszym marzeniem jest jednak wyleczenie każdego chorego, stąd czasem nawet niewielka odsetkowo grupa chorych opornych czy nawrotowych stanowi dla nas problem. Na pewno jest jeszcze dużo do zrobienia. Chłoniaki są bardzo zróżnicowane; w przypadku chłoniaka Hodgkina standardowe leczenie jest stosunkowo skuteczne. Natomiast są chłoniaki T-komórkowe czy niektóre chłoniaki wysoce agresywne, z negatywnymi czynnikami prognostycznymi, gdzie nawet intensywne leczenie nie zawsze prowadzi do wyleczenia i czasem jedyną szansą jest zastosowanie innowacyjnych terapii, jak np. CAR-T lub zastosowanie allogenicznej transplantacji komórek układu krwiotwórczego.
Jednak postęp w hematoonkologii w ostatnich latach jest bardzo widoczny?
W każdej dziedzinie medycyny postęp jest ogromny. W leczeniu cukrzycy liczba możliwych leków wzrosła kilkukrotnie, to samo dotyczy onkologii. Hematologia na pewno była w forpoczcie postępu. Tu w pierwszej kolejności pojawiły się leki celowane, leki biologiczne.
Immunoterapia ma również duże znaczenie w leczeniu hematoonkologicznym?
Tak, choć ma ona jednak więcej wskazań w leczeniu guzów litych niż w hematoonkologii. Chłoniak Hodgkina jest jednym z wyjątków; to choroba, w której immunoterapia jest niezwykle skuteczna. Jest jeszcze kilka takich chłoniaków, np. chłoniak pierwotny śródpiersia. W innych typach chłoniaków immunoterapia nie sprawdziła się, ale sprawdzają się inne formy leczenia, np. limfocyty CAR-T czy przeciwciała bispecyficzne, a w sytuacjach skrajnie trudnych allogeniczna transplantacja komórek układu krwiotwórczego.
Leczenie nowotworów hematologicznych wydaje się szczególnie trudne; nie można tu zastosować metod chirurgicznych. Dlaczego wybrał Pan hematologię jako specjalizację?
Może trochę pozazdrościłem mojej żonie, że jest onkologiem i stosuje nowoczesne metody leczenia. Ja zajmowałem się wówczas gastroenterologią. Gdy w Gdańsku powstawała klinika hematologii, postanowiłem tam przejść, to wydawała się bardzo ciekawa ścieżka rozwoju. I nie żałuję tej decyzji, hematologia to niekoronowana królowa medycyny, jest piękna i ciekawa, bardzo szybko w ostatnich latach rozwija się. Możemy coraz lepiej pomagać pacjentom.
Więcej informacji na temat badania N-Burgund dla pacjentów z opornym i nawrotowym chłoniakiem Hodgkina można uzyskać na stronie: https://nburgund.com
Ośrodki prowadzące badanie N-Burgund:
- Klinika Hematologii i Transplantologii Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, ul. Smoluchowskiego 17, 80-214 Gdańsk
- Klinika Nowotworów Układu Chłonnego Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie Państwowy Instytut Badawczy ul. W.K. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii ul. Indiry Gandhi 14, 02-776 Warszawa
- Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu, Wybrzeże L. Pasteura 4, 50-367 Wrocław
- Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie Państwowy Instytut Badawczy Oddział w Gliwicach ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15, 44-102 Gliwice
- Oddział Kliniczny Hematologii, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie al. Wojska Polskiego 37, 10-228 Olsztyn
- Oddział Kliniczny Hematologii, Szpital Uniwersytecki w Krakowie, ul. Kopernika 17, 31-501 Kraków
- Oddział Hematologii i Transplantacji Szpiku, SPSK im. Andrzeja Mielęckiego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Henryka Dąbrowskiego 25, 40-032 Katowice